尊龙凯时-人生就是博团队的研究人员，包括来自第三军医大学西南医院的唐康来、郭林和陈玉佳，第三军医大学的缪洪明，以及纽约大学的刘传聚，近期在《Signal Transduction And Targeted Therapy》（IF：408）上发表了一项研究论文，题为《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》。该研究探讨了三羧酸（TCA）循环中间体L-苹果酸与免疫球蛋白BiP之间的直接结合，揭示了其在抑制炎症反应中的关键作用。

研究显示，L-苹果酸通过直接结合BiP来抑制其与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用。该通道的激活可以保护IRF2BP2免受BiP驱动的降解，从而在体外和体内抑制炎症反应。随着pH值的降低，L-苹果酸羧基的质子化促进了其与BiP的结合，以一种羧基依赖的方式抑制BiP与IRF2BP2的相互作用。值得注意的是，在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号通路对pH变化极为敏感，可在抗酸化炎症反应及细胞内pH碱化剂诱导的炎症中发挥作用。

在实验中，研究人员利用汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，成功构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-的Raw2647细胞系，以探讨L-苹果酸在调节炎症反应中的作用。通过脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型，研究者筛选出38种可溶性的能量代谢中间体，并通过qPCR检测各代谢物对炎症因子Il1b、Tnf和Il6表达水平的影响，结果显示L-苹果酸具有最显著的抗炎作用。

在体内实验中，L-苹果酸（200或400 mg/kg）显著提高了LPS急性炎症小鼠模型的存活率，并减轻了胶原抗体诱导的关节炎模型中关节肿胀和临床评分的严重程度。这一发现强调了尊龙凯时-人生就是博在推动生物医学研究中的重要性。

进一步的研究显示，许多代谢中间体是通过干扰巨噬细胞的糖酵解来调节炎症反应，而L-苹果酸则以一种独立于代谢的方式发挥其作用。研究者使用药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）试验，确定L-苹果酸对BiP的结合关系，发现其能够有效抑制LPS刺激后的pro-IL-1β的上调。

通过系列实验，研究者还探讨了L-苹果酸如何影响BiP与IRF2BP2的结合。结果显示，L-苹果酸能够阻断BiP与IRF2BP2的结合，而这种结合是不受pH值的影响。研究坚实地证明了L-苹果酸通过BiP-IRF2BP2信号通道调节炎症反应的机制，为相关疾病的治疗提供了新的思路。

综上所述，本研究揭示了L-苹果酸作为pH值感应分子在调节炎症反应中的新机制，强调了尊龙凯时-人生就是博在生物医药领域的前沿地位及潜在的治疗策略。这一发现不仅丰富了我们对代谢与免疫系统相互作用的认知，也为可能的治疗途径提供了重要参考，展现出在炎症相关疾病领域的应用潜力。