尊龙凯时-人生就是博最近的研究揭示了神经酰胺在动脉粥样硬化中的重要作用。动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因之一，占据了心血管疾病病因的60%，并是心肌梗死和中风的主要诱因。研究表明，循环中的长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）可以作为心血管事件的独立预测标志物，而神经酰胺通过膜受体介导的信号转导机制加重动脉粥样硬化的具体分子机制仍待深入研究。

本研究的目的是探讨循环中的长链神经酰胺是否通过激活膜G蛋白偶联受体（GPCR）来加重动脉粥样硬化的进程。通过结合G蛋白信号的定量分析、生物信息学以及NLRP3炎性小体的激活功能检测，研究表明CYSLTR2和P2RY6是C16:0神经酰胺诱导炎炎症小体激活的潜在内源性受体。这些受体在内皮细胞和巨噬细胞中均有表达。进一步研究发现，遗传或药理学手段抑制CYSLTR2/P2RY6能够减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化。

研究还发现，神经酰胺水平的升高与不同程度肾功能损害患者的冠状动脉疾病严重程度呈正相关。这一发现不仅揭示了神经酰胺诱导CYSLTR2激活的非常规机制，同时提供了长链神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6受体启动跨膜Gq信号及炎症信号传导的分子机制。阻断这种信号传导可能为治疗动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗潜力。

首先，本研究建立了小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺在野生型小鼠中显著增加动脉粥样硬化的病理特征。此作用通过caspase-1敲除、IL-1β中和抗体或IL-1受体拮抗剂减弱。体外实验进而显示，C16:0神经酰胺以浓度依赖的方式显著上调内皮细胞和巨噬细胞中IL-1β的产生，这表明神经酰胺可能通过激活GPCRs而促进NLRP3炎性小体的激活。

而后，通过生物信息学分析我们鉴定出C16:0神经酰胺的受体。筛选出的59个在内皮细胞和巨噬细胞中共同表达的GPCRs中，C16:0神经酰胺能够激活P2RY6和CYSLTR2的Gq信号传导途径。此外，在基因敲除和药理学研究中，抑制CYSLTR2或P2RY6可以显著减轻由于高脂饮食或慢性肾病导致的动脉粥样硬化，表明这两个受体在神经酰胺诱导的动脉粥样硬化中发挥重要作用。

在慢性肾病（CKD）模型小鼠中，研究发现血浆中的神经酰胺水平显著升高，同时与冠状动脉疾病的严重程度呈正相关。通过对CYSLTR2和P2RY6的基因敲除或药理学抑制，神经酰胺在CKD小鼠中的促进动脉粥样硬化作用得以显著减轻，提示神经酰胺可能成为CKD患者的潜在诊断标志，并且靶向这些受体的拮抗剂可能会减少该群体的心血管事件。

通过冷冻电镜技术的解析，研究还揭示了神经酰胺与CYSLTR2结合的结构机制。研究表明神经酰胺在CYSLTR2的特定结合口袋中，与受体形成复合物，这一结构基础探索了CYSLTR2如何识别不同类型的神经酰胺，为开发新型治疗策略提供了新的视角。

综上所述，本研究着重探讨了循环神经酰胺在动脉粥样硬化中的作用机制，揭示了神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6激活Gq信号和炎症小体途径，从而加重动脉粥样硬化的可能性。抑制这两个受体能够显著减轻动脉粥样硬化，并且在慢性肾病患者中，血浆神经酰胺水平的升高与冠状动脉疾病的严重程度一致。因此，抗神经酰胺信号传导的干预可能成为未来治疗动脉粥样硬化的新策略，为患者带来新的希望。