CD8+ T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫中亟待克服的主要障碍。现有研究大多集中在肿瘤微环境如何影响CD8+ T细胞,而往往忽视了细胞内部的因素。不同类型的肿瘤微环境存在显著差异,但CD8+ T细胞普遍进入耗竭状态,这提示我们可能还有内在因素驱动这一现象。因此,识别广泛存在于各种肿瘤中的CD8+ T细胞耗竭机制和潜在驱动因素,对于同时靶向不同肿瘤的治疗具有重要意义。
2025年1月13日,清华大学生命学院江鹏课题组与武汉科技大学祝海川课题组、北京大学张泽民课题组及李程组合作,在《Nature Cancer》期刊上发表了一篇研究论文,题为“ETV7限制CD8+ T细胞的抗病毒和抗肿瘤效能,通过引导其命运向耗竭方向转化”。研究者从21种肿瘤患者中筛选出人类特有且小鼠缺失的转录因子ETV7,发现其为驱动CD8+ T细胞向耗竭转化的核心因子,并广泛存在于不同肿瘤中。
临床前免疫治疗研究表明,靶向ETV7显著增强了CAR-T细胞对实体瘤的治疗效果。为了找到在临床患者中普遍存在的免疫逃逸关键因素,研究者利用21种肿瘤患者的单细胞转录组数据和ATAC-seq数据进行多组学分析,并通过功能性筛选,鉴定ETV7为一种全新的促进CD8+ T细胞终末分化的转录因子。
功能研究进一步表明,ETV7的表达通过促进CD8+ T细胞的耗竭来抑制其对肿瘤的杀伤和对病毒的清除能力。机制研究显示,在CD8+ T细胞分化过程中,ETV7作为中心调控因子,逐渐增强与耗竭基因(如CTLA4、TOX等七个基因)和记忆基因(如TCF7等四个基因)的结合和转录调控,进而决定CD8+ T细胞的命运,将其从记忆状态转变为终末耗竭状态,这表明ETV7可能是人类CD8+ T细胞耗竭过程中的关键调控因子。
将该研究成果应用于临床前实验显示,在CAR-T治疗实体瘤模型中,降低ETV7的表达显著抑制了CAR-T细胞的耗竭,并增强了其对肿瘤的杀伤功能,为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和潜在靶标。
清华大学江鹏团队的博士后程洁(现为华中科技大学同济医学院独立PI)、清华大学2021级研究生肖一峰、北京大学的彭婷博士、武汉科技大学的张子健博士,以及华中科技大学的秦铀副教授为本研究的共同第一作者。清华大学生命学院的江鹏副教授、武汉科技大学的祝海川副教授、北京大学的张泽民教授以及李程教授为该论文的共同通讯作者。
张泽民教授目前担任北京大学生物医学前沿创新中心主任,同时是生命科学学院的终身讲席教授及国际知名学术期刊的编委。其研究方向集中在肿瘤微环境中免疫细胞的功能与相互作用,并致力于利用生物信息学和基因组学解决癌症的核心问题。
这一研究展示了尊龙凯时-人生就是博的精神,强调了科学探索在医学进步中的重要性,为肿瘤免疫治疗领域的变革提供了新的可能性。